1. Антикоагулянты:

а) прямого действия (гепарин и его препараты, гирудин, цитрат натрия, антитромбин III);

б) непрямого действия (неодикумарин, синкумар, фенилин, фепромарон).

2. Активаторы фибринолизина (фибринолитики):

а) прямого действия (фибринолизин/плазмин);

б) непрямого действия (стрептолиаза, стрептокиназа, урокиназа).

3. Ингибиторы агрегации (антиагреганты):

а) тромбоцитарные (АСК, дипиридамол, тиклопидин);

б) эритроцитарные (пентоксифиллин, реополиглюкин).

Антикоагулянты. Их применяют при явлениях гиперкоагуляции (лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболий). Наиболее опасно у детей диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВСК). Преимущественно оно наблюдается у новорожденных и детей до года, но может быть и в старшем возрасте. Возникает ДВСК при замедлении кровотока, гипоксии, ацидозе, тромбозе, подавлении фибринолиза, нейротоксикозах, менингококцемии, тяжелых гастроэнтеритах, молниеносной пурпуре (например, в процессе выздоровления от скарлатины и других инфекционных заболеваний). Из антикоагулянтов особенно большое значение в педиатрии имеет гепарин.

Гепарин - естественный противосвертывающий фактор, вырабатывается тучными клетками (мастоцитами). Производится как новогаленовый лекарственный препарат, получаемый из легких и печени крупного рогатого скота. Выпускается во флаконах по 5 мл (5-10-20 тыс. ЕД/мл).

Механизм действия гепарина. Анионный полиэлектролит, является сильнейшей органической кислотой из-за остатков входящей в его состав серной кислоты и наличия карбоксильной групп, что придает ему очень сильный отрицательный заряд, благодаря которому гепарин соединяется с положительно заряженными факторами свертывания и необратимо угнетает их (рис. 24).

Обладает высокой избирательностью к антитромбину III. Образуется комплекс гепарина с антитромбином III. В частности, комплекс гепарин – антитромбин III препятствует активации XII, XI, IX, VIII факторов, а также протромбина, инактивирует тромбин и др. энзимы, обеспечивающие превращение фибриногена в фибрин. Отрицательный заряд в сосудистой стенке препятствует внутрисосудистому тромбообразованию.

Рис. 24. К механизму действия антикоагулянтов.

Фармакодинамика гепарина

1. Умеренно снижает агрегацию тромбоцитов.

2. Снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, чем облегчает и ускоряет ток крови, препятствует развитию стаза (одного из факторов, способствующих тромбообразованию).

3. Снижает содержание сахара, липидов и хиломикронов в крови, обладает антисклеротическим эффектом.

4. Противоаллергический эффект (угнетает синтез иммуноглобулинов, связывает гистамин и серотонин).

5. Обладает противовоспалительным и анальгезирующим эффектами.

6. Обладает также сосудорасширяющим действием, в частности на коронарные сосуды сердца и почек, умеренно снижает АД.

7. Повышает диурез, выведение натрия, мочевой кислоты, уменьшает выделение ионов калия (угнетение синтеза альдостерона).

Показания к применению гепарина:

1. ургентная терапия: острые артериальные и венозные тромбозы и тромбоэмболии (острый инфаркт миокарда, тромбоз легочной артерии, тромбофлебит вен и др.);

2. лечение и для профилактика ДВСК у недоношенных новорожденных, родившихся в асфиксии. Следует отметить, что применение гепарина в малых дозах при ДВСК может даже увеличить летальность у детей при этой патологии, т.к. повышается агрегация тромбоцитов;

3. операции на сердце и кровеносных сосудах и при работе с аппаратами искусственного кровообращения, искусственной почки и сердца;

4. бронхиальная астма (развести с водой 1:4, ч/з ультразвуковой ингалятор по 500 ЕД/кг в сутки, 2-3 раза в неделю);

5. ожоги и обморожения, трофические язвы (улучшение микроциркуляции);

6. лечение аутоаллергических заболеваний типа ревматизма, хронических гломерулонефритов;

7. профилактика тромбозов (п/к по 5 тыс. ЕД каждые 6-8 ч);

8. варикозное расширение вен и тромбофлебиты (гепарин входит, в состав мазей для наружного применения, например гепатотромбин);

9. у детей его нередко назначают для снижения отложения фибрина в сосудах почек и увеличения диуреза при лечении острых гломерулонефритов и других почечных заболеваний.

Иногда назначают при парентеральном питании недоношенных детей (для лучшего использования жира, ввиду активации липопротеиновой липазы).

Длительное применение гепарина может активировать эффекты паратгормона и приводить к остеопорозу (в 40– 50% случаев).

Предпочтительнее назначать гепарин путем внутривенной инфузии, как можно скорее после постановки диагноза и в достаточно высокой дозе (от 500 – 600 до 1600 – 2000 ЕД/кг в сутки). Максимальный эффект через 5 минут. После одномоментного внутривенного введения концентрация гепарина в крови детей любого возраста время свертывания крови нормализуется через 2-4 часа, поэтому растворы гепарина вводят 6 раз в сутки. Курс 7-10 дней. Не проникает через плацентарный барьер и не секретируется с молоком.

Гепарин назначают как самостоятельно, так и в сочетании с мочегонными, особенно при отеках из-за сердечной недостаточности.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат (полибрен) – ампулы по 5 мл 1% р-ра. Образует комплексы с гепарином – 1 мг протамина сульфата нейтрализует 85 ЕД гепарина. Вводить в/в, медленно. Для нейтрализации 100 ЕД гепарина через 15 мин после введения требуется 0,1-0,12 мл 1% протамина сульфата. Для нейтрализации 10.000 ЕД гепарина требуется 4-5 мл 1% раствора протамина сульфата.

Низкомолекулярные гепарины.

Фраксипарин, Эноксапарин – гепарины низкомолекулярной массы, применяют с профилактической целью (контроль протромбинового индекса не нужен). Биодоступность 100%.

Кальципарин – пролонгированный препарат гепарина для п/к и в/м введения. Снижают смертность, развитие инфаркта миокарда и стенокардии.

Натрия гидроцитрат – используют только для консервирования крови. Анион лимонной кислоты соединяется и блокирует ионы кальция, что связывает его активность. Поэтому применять цитрат натрия у детей нельзя – возможны судороги, развитие сердечной недостаточности, аритмии и остановки сердца.

Если переливается цитратная кровь в объеме более 500 мл, то необходимо на каждые 50 мл сверх 500 мл объема переливаемой крови добавлять 5 мл 10% раствора хлорида кальция.

Антикоагулянты непрямого действия (пероральные антикоагулянты).

Являются антагонистами витамина К (антивитамины). Подавляют его активность и угнетают синтез проконвертина и протромбина (рис. 24). Выделяют:

производные оксикумарина		производные индандиона
Неодикумарин (пелентан)		Омефин Фенилин
Дикумарин
Синкумар
Фепромарон
Формы выпуска: неодикумарин (табл. по 0,05 и 0,1) синкумар (табл. по 2 и 4 мг). фепромарон (табл. по 0,01)		Формы выпуска: омефин (табл. по 0,05) фенилин (табл. по 0,03)

Фармакокинетика. Действуют только in vivo. Хорошо и почти полностью всасываются в ЖКТ. Начало эффекта через 2-3 часа и достигает максимальных значений через 12-30 часов после приема. Длительность действия от 2 – 10 суток. Протромбиновое время достигает исходного уровня к 5 - 7 дню.

Фармакодинамика. Кроме антикоагулянтного действия, расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, обладают желчегонным эффектом, снижают активность ферментов поджелудочной железы, тормозят процессы окислительного фосфорилирования (повышают содержание трансаминаз), снижают иммунореактивность организма, уменьшают агрегацию тромбоцитов, проявляют анальгетическое и седативное действие, обладают урикозурическим свойством (нарушают реабсорбцию уратов в почках).

Применяются для снижения свертываемости крови в целях профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов и тромбоэмболий (инфаркт миокарда), эмболических инсультов, а также в хирургии для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.